Η σειρά θα μπορούσε να χαρακτηριστεί ιατρικού μυστηρίου καθώς οι ασθένειες παρουσιάζονται σαν εγκληματίες, για την ανακάλυψη των οποίων η ομάδα πρέπει να λειτουργήσει όπως η αστυνομία συλλέγοντας διάφορα στοιχεία και πολύ συχνά να καταφύγει σε αμφιβόλου ηθικής και νομιμότητας πρακτικές για τη λύση του μυστηρίου. Εκτυλίσσεται στο φανταστικό νοσοκομείο Princeton-Plainsboro Teaching Hospital(PPTH).
Ο House, ένας ατίθασος όσο και μεγαλοφυής γιατρός, ηγείται μιας επίλεκτης ομάδας διαγνωσιολόγων. Σχεδόν κάθε επεισόδιο ξεκινάει παρουσιάζοντας τα γεγονότα που οδήγησαν στην εμφάνιση των συμπτωμάτων του εκάστοτε ασθενή. Το επεισόδιο παρακολουθεί την προσπάθεια του House και της ομάδας του να ανακαλύψουν ποια είναι η ασθένεια και να θεραπεύσουν τον ασθενή.
Το παγκοσμίου φήμης διαγνωστικό τμήμα του House αναλαμβάνει περιπτώσεις οι οποίες έχουν σταθεί αδύνατο να αντιμετωπιστούν σε άλλα νοσοκομεία, έτσι οι υποθέσεις τείνουν να είναι εξαιρετικά περίπλοκες και ασαφείς, ενώ και ο House αρνείται να αναλάβει αδιάφορες υποθέσεις.
Η ομάδα καταλήγει στις διαγνώσεις χρησιμοποιώντας τη μέθοδο του Σωκράτη και τη διαφορική διάγνωση με τον House να καθοδηγεί τις σκέψεις των υπολοίπων. Συχνά απορρίπτει τις θεωρίες της ομάδας του υποδεικνύοντας ότι έχουν παραλείψει διάφορα στοιχεία. Η ομάδα φτάνει συνήθως σε λάθος διάγνωση με αποτέλεσμα να χορηγήσει λάθος φάρμακα προκαλώντας περισσότερες επιπλοκές αλλά τελικά αυτό τους βοηθάει να βρουν την σωστή απάντηση χάρη στη μελέτη των νέων συμπτωμάτων.
Πολύ συχνά η ασθένεια δεν μπορεί να διαγνωστεί γιατί ο ίδιος ο ασθενής ψεύδεται για τα συμπτώματα και το ιστορικό του, επιβεβαιώνοντας την αγαπημένη φράση του House: "Όλοι λένε ψέματα"(everybody lies).
Η αναγκαστική υπηρεσία του House στην δωρεάν κλινική του νοσοκομείου είναι ένα επαναλαμβανόμενο θέμα στη σειρά. Ο House αντιμετωπίζει τους ασθενείς με εκκεντρικό τρόπο εφαρμόζοντας ανορθόδοξες θεραπείες αλλά προκαλεί εντύπωση με την ταχύτητα και την ακρίβεια των διαγνώσεών του. Παρόλα αυτά, μέσα από τα άνευ ενδιαφέροντος περιστατικά που αντιμετωπίζει στην κλινική συχνά βρίσκει την απάντηση στο ιατρικό μυστήριο.
Ένα μεγάλο μέρος τς πλοκής περιστρέφεται γύρω από τον εθισμό του House στα οπιούχα παυσίπονα, κυρίως στο Vicodin, το οποίο καταναλώνει σε τεράστιες ποσότητες για να αντιμετωπίσει τον πόνο που του προκαλεί ο τραυματισμός του ποδιού του μερικά χρόνια πριν, γεγονός που τον ανάγκασε να χρησιμοποιεί μπαστούνι για να περπατάει. Ο πόνος και η κατάχρηση των φαρμάκων κάνουν ακόμα πιο δύστροπο τον House χωρίς ωστόσο να μειώνουν την οξύδέρκειά του.
Ο House είναι από πολλές απόψεις ένας Σέρλοκ Χολμς της ιατρικής. Αυτός ο παραλληλισμός γίνεται εμφανής από διάφορα στοιχεία της πλοκής όπως η χρήση της ψυχολογίας για την επίλυση ενός προβλήματος, ο εθισμός του House, η διεύθυνση του σπιτιού του, η αγάπη του για τη μουσική, η φιλία του με τον γιατρό James Wilson (αναφορά στον John Watson), ακόμα και ένας παρανοϊκός που πυροβολεί τον House ονομάζεται Μοριάρτι όπως και η νέμεση του Χολμς. Επίσης, ο δημιουργός της σειράς, David Shore, έχει πει ότι το όνομα του ήρωα είναι ένας διακριτικός φόρος τιμής στον Χολμς (House--Holmes).
